【破案了】原来帮助我们提高免疫力的主力军是NK细胞

近几十年来，结直肠癌和肺癌的流行病学数据表明，预防和早期发现癌症比控制癌症死亡率的治疗更有效①。免疫细胞疗法在疾病预防（尤其是癌症）中的应用可以大大减少疾病的发生或复发②。对于可能长期免疫功能低下的人，免疫细胞疗法可以“重新平衡”他们的免疫系统，从而消除突变细胞和病原体（例如病毒、细菌），从而降低疾病风险。③

那么，究竟哪种免疫细胞更能帮助我们高效提高免疫力呢？

2021年8月，发表于《Aging (Albany NY)》期刊的一篇文章给了给出了具体答案，研究表明，体外免疫细胞毒性主要由 CD56+CD16+ NK 细胞的细胞毒性引起，与NKT细胞和T细胞没有密切相关性。 

来自于中国海南省琼海博鳌国际医院再生医学国际研究中心的研究团队建立了无需分离或生物添加剂即可生产免疫细胞的体外培养系统。该培养系统中使用的培养基专为NK细胞和T细胞的扩增而设计，研究人员称之为混合自然杀伤（NKM）细胞。

NKM细胞的体外细胞毒性比外周血单核细胞（PBMC）高10倍。NKM细胞的细胞毒性与T辅助细胞（分化簇：CD3+CD4+ T）的比例呈负相关，与NK细胞（尤其是 CD56brightCD16bright NK 细胞）的比例呈正相关。

【细胞毒性分析】

研究人员在癌细胞系（K562）上测试了NKM细胞的体外细胞毒性，并将其细胞毒性与PBMC 和“纯”NK细胞（NK92）的细胞毒性进行了比较。结果在PBMC中（来自健康供体），平均细胞毒性为~7.4%（效应子/靶标），NKM细胞的平均细胞毒性为~65.6%，几乎比PBMC高十倍，但仅为NK92的一半。

NKM细胞是混合的细胞群，那么，这些细胞的哪些亚群是导致体外细胞毒性的原因呢？研究人员将NKM细胞分为NK细胞（CD3−CD16+ 或 CD56+）、NKT细胞（CD3+CD16+ 或 CD56+）、CD4 T细胞 （Th，CD3+CD4+）或 CD8 T 细胞（细胞毒性T细胞，CD3+CD8+），结果观察到 NKM细胞的细胞毒性与NK细胞的比例之间存在很强的正相关（r = 0.58，p < 0.0001），但与Th 细胞的比例呈负相关（r = -0.32，p < 0.0001）,与NK T 细胞和细胞毒性T细胞的比例没有相关性。

NKM 细胞和细胞亚群的细胞毒性相关性

研究人员进一步将NK细胞分为三个亚群：CD56+CD16− NK细胞、CD56+CD16+N细胞和 CD56-CD16+ NK细胞。研究结果表明，NKM细胞的细胞毒性仅与CD56+CD16+NK细胞显著相关，在CD56+CD16-NK细胞或CD56-CD16+NK 细胞中未发现相关性。

综上所述，这些数据表明NKM 细胞的体外细胞毒性主要由 CD56+CD16+ NK 细胞的细胞毒性引起，但会被Th 细胞抑制。

【人体实验】

研究人员招募了11例恶性淋巴瘤患者，每位患者每次接受20-30×108 个NKM细胞的静脉注射，每两周注射一次，患者对NKM治疗的反应并不强烈，但生活质量大大改善。对NK 细胞治疗的系统评价表明，使用同种异体NK细胞的免疫治疗比使用自体细胞的免疫治疗具有更好的临床疗效。

在亚健康群体中，每次处理使用大约20×108 个自体NKM细胞。在治疗前、第一次注射后和第三次注射后测量T细胞中PD-1的表达。结果表明，NKM细胞可以降低PBMC中的PD-1表达，并在亚健康个体中实现免疫系统的再正常化。

结论：NKM细胞可以用于癌症辅助治疗以及亚健康人群改善免疫力。

几十年来，研究人员一直致力于“增强/改善”免疫系统，以消除严重疾病的潜在风险。尤其是新年伊始，甲流的大流行正对国人的健康造成巨大威胁。期待细胞免疫疗法能够早日普惠于民，帮助亚健康人群快速改善免疫力，降低疾病风险。

参考文献：

① Jideh B, Bourke MJ. Colorectal cancer screening reduces incidence, mortality and morbidity. Med J Aust. 2018; 208:483–84. 10.5694/mja18.00279

② Wagner AK, Alici E, Lowdell MW. Characterization of human natural killer cells for therapeutic use. Cytotherapy. 2019; 21:315–26. 10.1016/j.jcyt.2018.11.001

③ Ying L, ODA H, Shihu F et al. Immune normalization strategy against suboptimal health status: safe and efficacious therapy using mixed-natural killer cells. Aging (Albany NY). 2021 Aug 30;13(16):20131–20148. doi: 10.18632/aging.203279